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潘雪阳

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在动物消化系统中，大多数情况下消化道的功能是和营养物质的分解与吸收联系起来的。然而在此之外，消化道细胞对营养物质的感知以及在此基础上的内分泌功能则相对较少被提及。在过去的研究中，人们通常认为肠道的吸收功能主要由肠上皮细胞（Enterocyte，EC）完成，而对营养物质的感知则由一小部分肠道内分泌细胞（Enteroendocrinecells，EEC）完成。在多种模式生物的EEC细胞中，人们已经发现了用于感受糖类、脂肪、蛋白质等多种营养物质的感受蛋白。由此，人们对于EC细胞和EEC细胞的功能特化鲜有质疑。

年3月18日，英国MRC的IreneMiguel-Aliaga团队在Nature杂志上发表了题为Anintestinalzincsensorregulatesfoodintakeanddevelopmentalgrowth的文章，发现了果蝇消化道内一类新的用于感受锌离子的氯通道蛋白，并阐示了其在动物摄食功能调节中的重要作用。有趣的是，这一新的离子感受蛋白特异的表达在果蝇的EC细胞而非EEC细胞中，颠覆了人们对于两种肠道细胞功能特化的认知。

在研究中，作者首先在果蝇肠道EC细胞中进行了组织特异性RNAi筛选，并发现敲降CG基因后果蝇幼虫的发育出现了明显迟滞。发育迟滞的特性在正常喂养的幼虫中已有显现，而在营养不充足时迟滞则更加明显。基于这一表型，作者将尚未明确命名的CG基因命名为Hodor，意为“Holdon,don’trush”。利用报告基因和抗体染色的方法，作者观察了Hodor在肠道中的表达位置，并发现Hodor的表达集中在包含“铜细胞（Coppercell）”的一段肠道内。而在精确标记“铜细胞”后，作者发现Hodor实际上表达在“铜细胞”之间的间质细胞（Interstitialcell）中，而非“铜细胞”内。

接下来作者对Hodor影响果蝇发育的原因进行了研究。作者观察到Hodor突变个体的体壁与对照组相比较为透明，提示了突变个体中脂类储存的下降。与此同时，突变个体的肠道内食物较少，并且胰岛素的分泌也收到了抑制。与此相反，在间质细胞中过表达Hodor可以促进个体的摄食并且增加个体的脂类储存。这些现象表明，Hodor突变导致了个体食物摄取能力的降低，使个体处于饥饿状态，从而延缓了个体发育的进程。

基于Hodor的蛋白质结构，作者预测Hodor是一类受神经递质调节的门控阴离子通道。但在基于爪蟾卵母细胞模型的电生理实验中，作者意外的发现Hodor的配体并非任何神经递质，而是锌离子（Zn2+）。对于通过Hodor的阴离子，已有的研究预测Hodor是一类氯离子（Cl-）通道。而作者也发现，在爪蟾卵母细胞中锌离子激活的电流同样符合选择性氯离子通道的特性。由此，作者认定Hodor蛋白是一类锌离子调节的选择性氯离子通道。为进一步验证结论，作者观察了锌离子在果蝇幼虫肠道内的富集情况，并发现在Hodor高表达的“铜细胞”区域内同样出现了锌离子的富集。在营养不足的条件下，在食物中添加锌离子可以有效促进果蝇幼虫的摄食，但对于Hodor突变的幼虫则没有效果。在食物选择实验中，幼虫个体也会产生对含锌食物的偏好。这些现象共同证明，Hodor在果蝇幼虫的肠道内扮演了锌离子感受器的角色，并通过食物中锌离子的含量感知食物的质量并调节个体的摄食行为。

此后，作者进一步对Hodor在细胞水平的功能进行了研究。在间质细胞中，Hodor分布于细胞膜顶端（Apical）区域以及溶酶体膜上。细胞膜上的Hodor蛋白可以维持细胞内的低氯离子浓度，而溶酶体膜上的Hodor蛋白则可以通过调节溶酶体内氯离子的含量影响溶酶体膜上v-ATPase质子泵的功能，并由此调节溶酶体的pH值以及细胞内TOR蛋白的活性。作者发现，敲除Hodor可以诱导间质细胞内自噬的发生，而自噬泡的酸化过程则明显受到抑制。这验证了Hodor在溶酶体中发挥的作用。与此同时，在间质细胞中敲降v-ATPase的亚基可以诱导与Hodor敲除表型相似的摄食功能降低，证明了间质细胞中溶酶体功能与动物整体摄食功能的相关性。

综上所述，在这一研究中作者成功的识别了一类新的肠道锌离子感受器，并发现了其在动物营养物质感受以及摄食功能调节中的重要功能。从另一个角度，这一发现也证实了金属离子在个体水平和细胞水平上对生物新陈代谢的调控作用。

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