药物转运体和代谢酶在抗生素药动学中的作用

来源

药物评价研究年9月第40卷第9期

作者

朱艳娜，刘克辛

大连医科大学药学院临床药理教研室

大连医院药学部

摘要

近年来，对体内药物转运体的研究取得了重大进展，越来越多的转运体被发现及研究，其对药物的跨膜转运，具有重要的意义。

各种转运体包括摄取转运体和外排转运体对药物的体内过程以及药物相互作用均有着重要影响。

研究表明大多数抗生素的体内过程都与转运体和代谢酶有关，因此，归纳总结了转运体和代谢酶在抗生素的药动学和药物相互作用中的最新研究进展，为临床合理用药提供参考。

关键词

药物转运体；抗生素；药物代谢动力学；代谢酶

正文

药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄，都与存在于组织生物膜上的蛋白质或多肽有关，即为药物转运体（drugtransporter）。

其在药物代谢动力学以及药物相互作用中，扮演着重要角色，并影响着药物的效应和毒性[1]。

随着分子生物学技术的发展，越来越多的转运体被发现及研究，探究转运体的表达和功能，并对它们在药物体内过程中发挥的作用有了较多明确的认识；同时许多药物也被明确的证实为转运体的底物或者抑制剂，对于预测药物临床有效性和安全性有着十分重要的意义。

转运体在肝、肾、肠有着广泛的分布（图1），根据底物跨膜转运方向的不同，将药物转运体分为摄取型转运体（uptaketransporters）和外排型转运体（effluxtransporters）。

摄取型转运体将底物摄取至靶位以发挥药效，也属于可溶性载体，包括寡肽转运体（oligopeptidetransporter,PEPTs）、有机阴离子转运体（organicaniontransporter,OATs）、有机阴离子转运多肽（organicaniontransportingpolypeptide,OATPs）及有机阳离子转运体（organiccationtransporter,OCTs）等。

外排型转运体是将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，属于ATP结合转运体，包括P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、多药耐药相关蛋白（multidrugresistance-associatedproteins,MRPs）、乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP）及多药耐药蛋白（multidrugresistanceproteins,MDR）和多药及毒性化合物外排转运蛋白（mammalmultidrugandtoxinextrusionproteins,MATEs）等[2]。

细胞色素P（CYP）是参与药物代谢的最主要的酶系统。

目前已有57种CYP基因在人类基因组研究中发现，其中主要分布于肝脏的CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4/5参与了约80%外源药物的代谢清除[3]。

联合用药时容易发生酶所介导的药物相互作用，例如底物竞争性作用，药酶抑制或诱导作用。

抗生素在临床上应用广泛，使用率居药物之首，用来治疗和预防细菌感染。

部分抗生素通过一些摄取型转运体如OATPs和OCTs等进行吸收和分布[4]；同时，部分抗生素通过肾脏和胆汁排泄，也需要借助于转运体的主动分泌[5]。抗生素用来控制感染，往往会联合用药来达到更好的治疗效果，而且，临床上患者病情复杂，也会多种药物同时应用，在这个过程中，就要